«Классикалық және «жасыл» химия әдістерімен бета- аминопропиоамидоксимдерді алкил- және арилсульфохлорлау; өнімдерді биологиялық скринингтен өткізу» (2022‒2024 гг.) (ИРН AP14870011)

width=

КАЮКОВА ЛЮДМИЛА

Жоба менеджері, А.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институты бас ғылыми қызметкер, химия ғылымдарының докторы, профессор

Fischer

ВОЛОГЖАНИНА АННА

РСА «ФГБУН ИНЭОС РАН им. А.Н. Несмеянова» лабораториясының басқарушы ғылым жұмысшысы

Uzakova

Узакова Асем

А.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институты ғылым жұмысшысы, Ph докторы

Baitursinova

БАЙТУРСЫНОВА ГУЛЬНУР

А.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институты ғылым жұмысшысы, Ph докторы

Ergalieva

САРТОЕВА АРУЖАН

А.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институты инженер, бакалавр

Dusenail

ДЮСЕНАЛИ АЙДАНА

А.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институты кіші ғылым жұмысшысы, Ph докторы
Kadirbekov

АЗАМАТ ЕРЛАНУЛЫ

А.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институты инженер, магистрант

Kadirbekov

СВЕТЛАНА НАЧИНКИНА

А.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институты бас экономист

Abugaliev

СЕЙТБЕКОВ КАЙРАТ

А.Б. Бектұров атындағы Химия ғылымдары институты сатып алу бөлімінің меңгерушісі

Malmakova

ШУЛЬГАУ ЗАРИНА

РГП «Ұлттық биотехнология орталығы» Токсикология және Фармакология лабораториясының меңгерушісі, м.ғ.к.

Malmakova

ШЫНГЫС СЕРГАЗЫ

РГП «Ұлттық биотехнология орталығы» Токсикология және Фармакология лабораториясының аға ғылыми қызметкер, PhD

Жобаның ғылыми жетекшісі: Химия ғылымының докторы, профессор Каюкова Людмила Александровна

Жоба басталуы және аяқталуы: 2022 ж. шілде ‒ 2024 ж. желтоқсан

Зерттеу  нысаны: β-аминопропиоамидоксимдер, 2-аминоспиропиразолиламмоний алкил(арил)сульфонаттары, О- сульфоалкил(арил)амидоксимдер, реакцияны белсендіру (УД, УЖЖ, жоғары температура), ИҚ-спектроскопия, ЯМР (1Н және 13С) спектроскопия, рентгенқұрылыстық анализ, радикалға қарсы белсенділік, диабетке қарсы белсенділік, микробқа қарсы белсенділік, цитопротекторлық белсенділік.

Жоба ҒЗЖ мақсаты:    β-Аминопропиоамидоксимдердің алкил(арил)сульфохлорлануын жүргізуде классикалық және «жасыл» химиялық синтез әдістерінқолдану және O-сульфотуындыларының, спиропиразолиний алкил(арил)сульфонаттарының, сондай-ақ басқа да ықтимал өнімдердің бәсекеге қабілетті түзілуін бағалау.

Жобаның өзектілігі: Жоба денсаулық сақтау қажеттіліктері үшін көпфункционалды жаңа, β-аминопропиоамидоксим сульфотуындыларының реакциялық мүмкіншіліктерін анықтаудың өзекті мәселелерін жаңа реагенттер, заманауи лабораториялық және спектрлік талдау жабдықтарына негізделген тиімді заманауи синтетикалық әдістерді және биологиялық сынақтарды жүргізу арқылы фармакологиялық белсенділіктің кең спектрін анықтауға арналған. Жоба практикалық нәтижелердің жетіспеушілігін толтыруға және осы реакцияның синтетикалық қолданылуын шектейтін амидоксимдердің сульфохлорлануы туралы сәйкес келмейтін деректерді нақтылауға бағытталған. Жобада жаңа өнімдердің болжамды құнды биологиялық қасиеттері туралы жаңа ақпарат алу мәселелері де қарастырылған.

Нәтиже: Тиманның қайта түзілуіне сәйкес, амидоксимдегі көміртегі атомында ароматы алмастырғышы бар N-алкил(арил)-амидоксимдердің сульфохлорлануы мочевина мен N-алмастырылған цианамидтерге әкелетіні белгілі. Сонымен қатар, О-арилсульфониламид оксимдері түзілуі мүмкін.

Біз β-аминопропиоамидоксимдердің [β-амин тобы: тиоморфолин-1-ил, 4- фенилпиперазин-1-ил және бензимидазол-1-ил] алкилсульфохлорлануын жүргіздік. Алкилсульфонилхлоридтер қатарындағы алкил алмастырғыштары: метил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил. Алкилсульфохлорлау хлороформда бөлме температурасында (б.т.) жүргізілді; реакцияда бөлінетін HCl-ді байланыстыру үшін негіз ретінде трибутиламин (Bu3N) қолданылды (i шарт).

1H және 13C ЯМР және рентгендік дифракция деректеріне сәйкес, β- аминопропиоамидоксимдердің бірқатар алкилсульфонилхлоридтермен негіздің қатысуымен реакциясы бастапқы амидоксимдердің, 2-амино-8-фенил-1,5,8- триазаспиро[4.5]дец-1-ен-5-ия хлорид және β-(бензимидазол-1- ил)пропиоамидоксим гидрохлоридінің түзілуіне алып келді. Әлбетте, Bu3N субстраттардың нуклеофильді орталықтарымен бәсекелестік қатынасына байланысты алкилсульфонилтрибутил аммоний хлоридтері түзіледі және бұл жағдайда β-аминопропиоамидоксимдердің алкилсульфохлорлану өнімдерін алу мүмкін емес.

β-(Тиоморфолин-1-ил)-, β-(4-фенилпиперазин-1-ил)- және β- (бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксимнің алкилсульфохлорлармен әрекеттесеуін негізсіз су:ацетон (4:1) қоспа қатынасында (ii шарт) жүзеге асырдық.

Нәтижесінде, β-(бензимидазол-1-ил) пропиоамидоксим үшін сандық шығымдылықта О-алкилсульфонил-β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксим гидрохлоридтері түзілді. Алты мүшелі β-жағдайдағы гетероциклдер [β- (тиоморфолин-1-ил)-, β-(4-фенилпиперазин-1-ил)-] β- аминопропиоамидоксимдер алкилсульфонилхлоридтермен реакциясында негізгі өнім ретінде 2-аминоспиропиразолиламмоний алкилсульфонатының гидрохлоридтері бөлініп алынды.

Бірқатар синтезделген өнімдердің in vitro биологиялық скринингі О- алкилсульфонил-β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксимдердің грам-позитивті Staphylococcus aureus ATCC 6538 кокқа, аэробты грам-позитивті спора түзуші бактериялардағы микробқа қарсы жоғары Bacillussubtilis ATCC 6633, грамтеріс таяқшалар ішек таяқшасы Escheriсhia coli ATCC 25922, аэробты Pseudomonasa eruginosa ATCC жоғары белсенділігі анықталды.

β-Аминопропиоамидоксимдердің алкилсульфотуындылары антиоксиданттық белсенділікті көрсеткен жоқ. О-алкилсульфонат гидрохлоридтерінің β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксим өкілінде стандартты акарбозаның белсенділігінен 30%-ға жоғары α-глюкозидаза белсенділігінің мысалы бар. Биологиялық скрининг жалғасуда.

Осылайша, β-аминопропиоамидоксимдерді алкилсульфохлорлау кезінде негіз ретінде Bu3N болуы реагенттердің субстраттармен әрекеттесуіне әкелмейді. ИҚ және ЯМР (1Н және 13С) спектроскопиялық мәліметтері бойынша суда негізсіз алкилсульфохлорлауды жүргізу алкилсульфохлорлану өнімдерін алуға мүмкіндік берді: О-алкилсульфонил-β-(бензимидазол-1- ил)пропиоамидоксим гидрохлоридтері, 2-аминоспиропиразолиламмония алкилсульфонаттар гидрохлоридтері. Ішкі негізгі орталықтың, β- аминопропиоамидоксимдердегі β-жағдайдағы азот атомының болуы алкилсульфохлорлауды сыртқы негізді қоспай-ақ жүргізуге мүмкіндік береді. β- Аминопропиоамидоксимдердің алкилсульфотуындыларының ішінде эталондық препараттар гентамицин мен акарбозаның белсенділік мәндерінен асатын микробқа қарсы және α-глюкозидазалық диабетке қарсы белсенділігі бар үлгілер анықталды.

 

Жарияланымдар:

Мақалалар:

  1. Kayukova , Vologzhanina A., Dorovatovskii P., Yergaliyeva E., Uzakova A., Duisenali A. N-N(+) Bond-forming intramolecular cyclization of O-tosyloxyβ-aminopropioamidoximes and ion exchange reaction for the synthesis of 2-aminospiropyrazolilammonium chlorides and hexafluorophosphates. // International Journal of Molecular Sciences ‒ 2023. ‒ Vol. 24. - 11315. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms241411315
  1. Kayukova L., Vologzhanina A. New 2-Aminospiropyrazolylammonium Cation for the Possible Use in the Topical Areas of Ionic Liquids (Review). ‒ Molecules. ‒ 2024. ‒ Vol. 28. ‒ Manuscript ID: molecules-2957431. ‒ Submitted for
  2. Каюкова Л.А., Вологжанина А.В., Ерланулы А., Дуйсенали А.М. Наличие основания при алкилсульфохлорировании β-аминопропиоамидоксимов в хлороформе и воде. // Химический журнал Казахстана. ‒ 2024. ‒ № 2. ‒ Подано в печать.

 

Аннотациялар:

  1. Каюкова Л.А., Вологжанина А.В., Ергалиева Э.М., Узакова А.Б., Жанбырбай С.Б. Синтез хлоридов и гексафторфосфатов 2-амино-1,5-диазаспиро[4.5]дец-1-ен-5- аммониумов. ‒ Труды международной научно-практической конференции «Актуальные направления развития науки и образования в области естествознания». НАО «Казахский национальный женский педагогический университет», г. Алматы, Казахстан. 25 ноября 2022 г. ‒ С. 66‒69.
  2. Kayukova L., Yergaliyeva E., Uzakova A., Akhelova A., Dyusembaeva G., Pichkhadze G., Bіsmilda V., Shulgau Z., Gulyaev A., Sergazy Sh. Reactivity and biological activity of β- aminopropioamidoximes drug-like // 19th Panhellenic Symposium on Medicinal Chemistry https://helmedchem2023.gr/abstracts-book/ (Oral presentation).
  3. Yergaliyeva E., Kayukova L., Vologzhanina A., Gubenko M. DFT studies of the β- aminopropioamidoximes arylsulfochlorination // 19th Panhellenic Symposium on Medicinal Chemistry https://helmedchem2023.gr/abstracts-book / (Flash posters).
  4. Каюкова Л.А., Вологжанина А.В., Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э.М., Шульгау З.Т. Линейные и перегруппированные продукты нитробензолсульфохлорирования β- аминопропиоамидоксимов, обладающие противодиабетической активностью. Материалы Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах», АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова».‒ 2023. ‒ С. 70‒72.
  1. Kayukova L.A., Yerlanuly A., Duisenali A.M., Vologzhanina A.V., Belyankova Y.O. Formation of 2-aminospiropyrazolinium and linear compounds at β-aminopropioamidoximes // Proceedings of the 21th International School-Conference «Magnetic Resonance and its Applications – SPINUS-2024» devouted to the 300 Years of SPbU. Saint- Petersburg State University, Russia. 1‒5 April 2024. ‒ P. 340‒342.

Қауіпсіздік құжаттары:

1. Патент на полезную модель № 8787 от 19.01.2024. Применение гидрохлорида О- пара-толуоил-(β-морфолин-1-ил)пропиоамидоксима в качестве субстанции с бактерицидной активностью против туберкулеза бычьего вида M. bovis. / Каюкова Л.А., Узакова А.Б., Ерланұлы А., Тургенбаев К.А., Борсынбаева А.М., Есеналиева А.Б. Государственный реестр полезных моделей Республики Казахстан. www.kazpatent.kz