«АЛКИЛ- И АРИЛСУЛЬФОХЛОРИРОВАНИЕ БЕТА-АМИНОПРОПИОАМИДОКСИМОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ КЛАССИЧЕСКОЙ И «ЗЕЛЕНОЙ ХИМИИ»; C ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ КЛАССИЧЕСКОЙ И «ЗЕЛЕНОЙ» ХИМИИ; БИОЛОГИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ ПРОДУКТОВ » (ИРН AP14870011)

width=

КАЮКОВА ЛЮДМИЛА

Руководитель проекта, г.н.с. ИХН им. А.Б. Бектурова, д.х.н., проф.

Fischer

ВОЛОГЖАНИНА АННА

С.н.с. лаборатории РСА «ФГБУН ИНЭОС РАН им. А.Н. Несмеянова»

Uzakova

Узакова Асем

Н.с. ИХН им. А.Б. Бектурова,  доктор Ph

Baitursinova

БАЙТУРСЫНОВА ГУЛЬНУР

Н.с. ИХН им. А.Б. Бектурова, доктор Ph

Dusenail

ДЮСЕНАЛИ АЙДАНА

М.н.с. ИХН им. А.Б. Бектурова, докторант PhD
Kadirbekov

АЗАМАТ ЕРЛАНУЛЫ

Инженер ИХН им. А.Б. Бектурова, магистрант

Ergalieva

САРТОЕВА АРУЖАН

Инженер ИХН им. А.Б. Бектурова, бакалавр

Kadirbekov

СВЕТЛАНА НАЧИНКИНА

Гл. экономист ИХН им. А.Б. Бектурова

Abugaliev

СЕЙТБЕКОВ КАЙРАТ

Руководитель отдела закупок ИХН им. А.Б. Бектурова

Malmakova

ШУЛЬГАУ ЗАРИНА

Зав. лаб. токсикологии и фармакологии РГП «Национальный центр биотехнологии», к.м.н.

Malmakova

ШЫНГЫС СЕРГАЗЫ

С.н.с. лаб. токсикологии и фармакологии РГП «Национальный центр биотехнологии», PhD

Научный руководитель проекта: Доктор химических наук, профессор Каюкова Людмила Александровна

Дата начала и завершения проекта: Июль 2022 г. ‒ декабрь 2024 г.

Объекты исследования: β-аминопропиоамидоксимы, алкил(арил)сульфонаты  2-аминоспиропиразолиламмония,  О- сульфоалкил(арил)амидоксимы, активация реакций (УЗ, СВЧ, повышенная температура),    ИК-спектроскопия,     ЯМР     (1Н  и  13С)     спектроскопия, рентгеноструктурный анализ, антирадикальная активность, противодиабетическая активность, антимикробная активность, цитопротекторная. 

Цель НИР проекта: Использовать методы синтеза классической и «зеленой» химии при алкил(арил)сульфохлорировании   β- аминопропиоамидоксимов и оценить конкурентное образование О- сульфопроизводных, спиропиразолиниевых алкил(арил)сульфонатов, а также других возможных продуктов.

Актуальность проекта: В проекте решаются актуальные вопросы реакционной способности многофункциональных соединений с привлечением высокоэффективных современных синтетических методов на основе новых реагентов, современного лабораторного и спектрального оборудования и биологических испытаний на широкий спектр фармакологической активности для выявления ценных свойств новых, сульфопроизводных β- аминопропиоамидоксимов для нужд здравоохранения. Проект направлен на восполнение недостатка практических результатов и уточнение расходящихся данных по сульфохлорированию амидоксимов, что ограничивает синтетическое использование этой реакции. Также в проекте решаются вопросы получения новых сведений о предполагаемых ценных биологических свойствах новых продуктов.

Результаты: Известно, что сульфохлорирование N-алкил(арил)- амидоксимов, содержащих ароматический заместитель при атоме углерода амидоксима в соответствии с перегруппировкой Тимана приводит к мочевинам и N-замещенным цианамидам. Кроме того, возможно образование О-арилсульфониламидоксимов.

Мы провели алкилсульфохлорирование β-аминопропиоамидоксимов [β- аминогруппа: тиоморфолин-1-ил, 4-фенилпиперазин-1-ил и бензимидазол-1- ил]. Алкильными заместителями в ряду алкилсульфонилхлоридов были: метил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил. Алкилсульфохлорирование проводили в хлороформе при комнатной температуре (к.т.); для связывания HCl, выделяющегося в реакции, в качестве основания использовали трибутиламин (Bu3N) [условия (i)].

По данным ЯМР 1Н и 13С, данным рентгеноструктурного анализа при взаимодействии β-аминопропиоамидоксимовс    рядом алкилсульфонилхлоридовв присутствии основания были выделеныисходные амидоксимы, хлорид 2-амино-8-фенил-1,5,8-триазаспиро[4.5]дец-1-ен-5-ия и гидрохлорид β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима. Очевидно, Bu3Nиз-за конкурентных отношений с нуклеофильными центрами субстратов образует хлориды алкилсульфонилтрибутил-аммония и, в таком случае, продукты алкилсульфохлорирования β-аминопропиоамидоксимов не могут быть получены.

Взаимодействие β-(тиоморфолин-1-ил)-, β-(4-фенилпиперазин-1-ил)- и β- (бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксимас алкилсульфохлорирамивыполнили в смеси вода:ацетон (4:1) (условия ii) без основания.

В результате с количественными выходами для β-(бензимидазол-1- ил)пропиоамидоксима образованы гидрохлориды О-алкилсульфонил-β- (бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима. В  реакциях β- аминопропиоамидоксимов, имеющих в β-положении шестичленные гетероциклы [β-(тиоморфолин-1-ил)-, β-(4-фенилпиперазин-1-ил)-], с алкилсульфохлоридами в качестве основного продукта выделены гидрохлориды алкилсульфонатов 2-аминоспиропиразолиламмония.

Биологический скрининг синтезированных продуктов на ряд in vitro активностей выявил высокую антимикробную активность О-алкилсульфонил-β- (бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксимов на грамположительных кокках Staphylococcus aureus ATCC 6538, аэробных грамположительных спорообразующих палочках Bacillussubtilis ATCC 6633, грамотрицательных палочках Escheriсhia coli ATCC 25922, аэробных Pseudomonas aeruginosa АТСС.

Алкилсульфопроизводными β-аминопропиоамидоксимов не показано антиоксидантной активности. Имеется пример высокой α-глюкозидазной активности, превышающей активность эталона акарбозы на 30% у представителя гидрохлоридов О-алкилсульфонатов β-(бензимидазол-1- ил)пропиоамидоксима. Биологический скрининг продолжается.

Таким образом, присутствие Bu3N в качестве основания при алкилсульфохлорировании β-аминопропиоамидоксимов не приводит к взаимодействию реагентов с субстратами. Выполнение алкилсульфохлорирования без основания в воде по данным ИК- и ЯМР (1Н и 13С) спектроскопии позволило получить продукты алкилсульфохлорирования: гидрохлориды О-алкилсульфонил-β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима, гидрохлориды алкилсульфонатов 2-аминоспиропиразолиламмония. Наличие внутреннего оснóвного центра, атома азота в β-положении β- аминопропиоамидоксимов позволяет проводить алкилсульфохлорирование без добавления внешнего основания. В ряду алкилсульфопроизводных β- аминопропиоамидоксимов выявлены образцы с антимикробной и α- глюкозидазной противодиабетической активностями, превышающими значения активностей эталонных препаратов гентамицина и акарбозы.

Публикации:

Cтатьи:

  1. Kayukova , Vologzhanina A., Dorovatovskii P., Yergaliyeva E., Uzakova A., Duisenali A. N-N(+) Bond-forming intramolecular cyclization of O-tosyloxyβ-aminopropioamidoximes and ion exchange reaction for the synthesis of 2-aminospiropyrazolilammonium chlorides and hexafluorophosphates. // International Journal of Molecular Sciences ‒ 2023. ‒ Vol. 24. - 11315. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms241411315
  1. Kayukova L., Vologzhanina A. New 2-Aminospiropyrazolylammonium Cation for the Possible Use in the Topical Areas of Ionic Liquids (Review). ‒ Molecules. ‒ 2024. ‒ Vol. 28. ‒ Manuscript ID: molecules-2957431. ‒ Submitted for
  2. Каюкова Л.А., Вологжанина А.В., Ерланулы А., Дуйсенали А.М. Наличие основания при алкилсульфохлорировании β-аминопропиоамидоксимов в хлороформе и воде. // Химический журнал Казахстана. ‒ 2024. ‒ № 2. ‒ Подано в печать.

 

Тезисы:

  1. Каюкова Л.А., Вологжанина А.В., Ергалиева Э.М., Узакова А.Б., Жанбырбай С.Б. Синтез хлоридов и гексафторфосфатов 2-амино-1,5-диазаспиро[4.5]дец-1-ен-5- аммониумов. ‒ Труды международной научно-практической конференции «Актуальные направления развития науки и образования в области естествознания». НАО «Казахский национальный женский педагогический университет», г. Алматы, Казахстан. 25 ноября 2022 г. ‒ С. 66‒69.
  2. Kayukova L., Yergaliyeva E., Uzakova A., Akhelova A., Dyusembaeva G., Pichkhadze G., Bіsmilda V., Shulgau Z., Gulyaev A., Sergazy Sh. Reactivity and biological activity of β- aminopropioamidoximes drug-like // 19th Panhellenic Symposium on Medicinal Chemistry https://helmedchem2023.gr/abstracts-book/ (Oral presentation).
  3. Yergaliyeva E., Kayukova L., Vologzhanina A., Gubenko M. DFT studies of the β- aminopropioamidoximes arylsulfochlorination // 19th Panhellenic Symposium on Medicinal Chemistry https://helmedchem2023.gr/abstracts-book / (Flash posters).
  4. Каюкова Л.А., Вологжанина А.В., Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э.М., Шульгау З.Т. Линейные и перегруппированные продукты нитробензолсульфохлорирования β- аминопропиоамидоксимов, обладающие противодиабетической активностью. Материалы Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах», АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова».‒ 2023. ‒ С. 70‒72.
  1. Kayukova L.A., Yerlanuly A., Duisenali A.M., Vologzhanina A.V., Belyankova Y.O. Formation of 2-aminospiropyrazolinium and linear compounds at β-aminopropioamidoximes // Proceedings of the 21th International School-Conference «Magnetic Resonance and its Applications – SPINUS-2024» devouted to the 300 Years of SPbU. Saint- Petersburg State University, Russia. 1‒5 April 2024. ‒ P. 340‒342.

Охранные документы:

1. Патент на полезную модель № 8787 от 19.01.2024. Применение гидрохлорида О- пара-толуоил-(β-морфолин-1-ил)пропиоамидоксима в качестве субстанции с бактерицидной активностью против туберкулеза бычьего вида M. bovis. / Каюкова Л.А., Узакова А.Б., Ерланұлы А., Тургенбаев К.А., Борсынбаева А.М., Есеналиева А.Б. Государственный реестр полезных моделей Республики Казахстан. www.kazpatent.kz