Научный проект ГФ: «Исследование закономерностей комплексообразования β-циклодекстрина с функционально замещенными аза- и/или диаза- циклогексанами» (2023-2025 гг.) (AP19675500)

Сроки реализации: 03 августа 2023 г. – 31 декабря 2025 г.

Научный руководитель проекта: доктор химических наук, профессор Ю Валентина Константиновна

Объекты исследования: наноструктурированные комплексы включения β-циклодекстрина с аза- и диаза- циклогексанами

Цель НИР проекта: исследование закономерностей комплексообразования β-циклодекстрина с функционально замещенными аза- и/или диаза- циклогексанами, а также разработка экспериментальной методики, способной определять ориентацию и динамику инкапсулированных и макроциклических молекул физико-химическими методами анализа.

Актуальность проекта: Супрамолекулярная химия уходит в прикладную химию, так как на ее основе получено и разработано множество веществ, нашедших практическое применение в различных направлениях современной технологии в медицине и ветеринарии, в сельском хозяйстве, биотехнологии и экологии и других отраслей промышленности. Обнаружена способность циклодекстринов (ЦД) изменять физические и химические свойства гостей, что позволяет улучшать прикладные свойства образующих комплекс веществ. Достигаются такие позитивные эффекты, как увеличение растворимости в воде неполярных субстанций (10–100 раз); уменьшение летучести легко испаряющихся органических жидкостей; увеличение стабильности ингредиентов к воздействию кислорода, воздуха, света, температуры; пролонгирование действия активного начала, устранение или снижение побочных эффектов компонентов, таких как неприятный запах или вкус и многое другое.

Для практической реализации инкапсулирования биологически активных молекул во внутреннюю гидрофобную полость требуется развитие существующих экспериментальных методик и характеризации сложных систем как гость-хозяин. Для корректного описания динамики инкапсулированных биологически активных молекул и их взаимодействия с макроциклическими молекулами необходимо: (а) привлечение нескольких взаимодополняющих экспериментальных методов; (б) усложнение структуры молекул гостей, изучение их структурных и химических особенностей реальных инкапсулированных молекул.

НИР посвящена одному из наиболее перспективных и интенсивно развивающихся направлений современной супрамолекулярной химии - получению удобных для применения новых наноструктурированных и микрокапсулированных лекарственных форм некоторых биологически активных функционально замещенных аза- и/или диаза- циклогексанов

Бета-циклодекстрин (β-ЦД) является высокополярным и обладает наименьшей среди циклодекстринов растворимостью в воде и практически нерастворим в ацетоне и гексане. Феноксиалкилпроизводные бензгидрилпиперазина хорошо растворимы в хлороформе, гексане, бензоле и при нагревании в этаноле. Применение органических растворителей нежелательно для получения комплексов включения, если планируется его применение в медицинских целях. Нами использован этиловый спирт и дистилированная вода для получения КВ β-ЦД с феноксиалкилпроизводными бензгидрилпиперазина. Для получения комплекса 0,00017 моль β-ЦД растворяют в 3 мл дистиллированной воды при 50-60°С, а каждое феноксиалкилпроизводное бензгидрилпиперазина по 0,00017 моль в этиловом спирте в 2,5 мл этанола при нагревании. Затем в отдельных виалках смешивают при 50-60°С по 0,25 мл этанольного раствора феноксиалкилпроизводного бензгидрилпиперазина и водного раствора β-ЦД, в результате получается белый мутный раствор, от мутности избавляются добавлением нагреготого этанола до получения прозрачного раствора.

Проведено фармакологическое исследование проводниковой и терминальной анестезии, острой токсичности комплекса включения MEP с β-циклодекстирином. Выполнен виртуальный скриннинг и сравнительный анализ фармакологической активности по ряду полученных производных пиперидина с выявлением связи между структурой и свойствами ранее исследованных соединений. м- и о- Изомеры синтезированы фторбензоилированием 1-(2-этоксиэтил-4-этинилпиперидин-4-ола при соотношении реагентов 1:1 без растворителя и действии на смесь ультразвука в течение 10 мин с выходом 81,6 % и 87,8 % соответственно, тогда как их выход при получении в диоксане составил 47% и 56 %. Строение 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-(м-фторбензоилокси)пиперидина и его гидрохлорида установлено рентгеноструктурным исследованием. Координаты атомов и другие параметры структур LAS-286 base and LAS-286 депонированы в Кембриджском банке структурных данных (CCDC 2297241 (LAS-286 base) и 2297243 (LAS-286), Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в браузере должен быть включен Javascript. или http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

НИР выполняется в коллаборации с Южно-Казахстанской медицинской академией, Кокшетаузским государственным университетом им.Ш.Уалиханова, Казахским национальным медицинским университетом им.С.Д.Асфендиярова, Кубанским государственным университетом (РФ).

 

ОПУБЛИКОВАНО:

Статьи в рецензируемых зарубежных и (или) отечественных изданиях:

  • Kemelbekov, U.; Volynkin, V.; Zhumakova, S.; Orynbassarova, K.; Papezhuk, M.; Yu, V. Comparative Analysis of the Structure and Pharmacological Properties of Some Piperidines and Host–Guest Complexes of β-Cyclodextrin.// 2024, 29, 1098. https://doi.org/10.3390/molecules29051098 (Scopus – Q 1, Percentile 73%)
  • Khaiitova, Malika; Zhumakova, Symbat; Satbayeva, Elmira; Kemelbekov, Ulan; Tursunkhodzhaeva, Firuza; Azamatov, Azizbek; Tursymbek, Shynggys; Sabirov, Vahobjon; Nurgozhin, Talgat; Yu, Valentina. Experimental study of local anesthetic and antiarrhythmic activities of Fluorinated Ethynylpiperidine Derivatives // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. – 2023 (accepted) (Scopus – Q 1, Percentile 84%).

Статьи в рецензируемых отечественных изданиях, рекомендованных КОКСНВО:

  • Тоғызбаева Н.Ә., Искакова Т.К., Сиханова Н.С., Қалдыбаева А.Б., Малмакова А.Е. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он О-бензоилоксимі β-циклодекстринмен комплексінің анальгетикалық белсенділігі// Қазақстанның химия журналы. - 2023. - № 4(84). - С. 5-16. DOI: https://doi.org/10.51580/2023-4.2710-1185.35 
  • Василюк А. А., Козловский В. И., Ю В. К. Скрининг анальгетической активности ряда новых производных пиперидина с замещениями в 1-ом и 4-ом положениях// Вестник фармации №3 (101), 2023. С.73-81.

Охранные документы:

  1. Патент на полезную модель № 8793 от 01.2024 β-циклодекстриновый комплекс диметил((2,5-диметоксифенил)(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил) фосфоната, обладающий ростстимулирующей активностью /Тен А.Ю., Ю В.К., Жарқынбек Т.Е.,Сейлханов Т.М., Мухамадиев Н.С., Мендибаева Г.Ж., Бисенбай Д.

Тезисы докладов на международных конференциях

  • Қалдыбаева А.Б., Малмакова А.Е., Неборак Е.В.; Ю В:К: Потенциал синтетических полиаминов при лечении раковых клеток // Материалы Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах» / г. Алматы, (12-13 октября 2023 г.) - С.24-26.
  • Ten A.Yu., Yu V.K., Kim Yu.Yu., Zharkynbek T.Y., Kystaubayeva N.U. Immobilization of oxyphosphonate on pectic substances // Материалы Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах» / г. Алматы, (12-13 октября 2023 г.) - С.36-37.
  • Үдербаева Г.Д., Тоғызбаева Н.Ә., Отегулова К., Малмакова А.Е. Қаңқасында азагетероциклді фрагменті бар қосылыстардың жоғары фармакалогиялық әсерлілігі // Материалы Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах» / г. Алматы, (12-13 октября 2023 г.) - С.121-122.