Научный проект ГФ: «Исследование закономерностей комплексообразования β-циклодекстрина с функционально замещенными аза- и/или диаза- циклогексанами» (2023-2025 гг.) (AP19675500)

Сроки реализации: 03 августа 2023 г. – 31 декабря 2025 г.

Научный руководитель проекта: лауреат Государственной премии Республики Казахстан, доктор химических наук, профессор Ю Валентина Константиновна

Объекты исследования: наноструктурированные комплексы включения β-циклодекстрина с аза- и диаза- циклогексанами

Цель НИР проекта: исследование закономерностей комплексообразования β-циклодекстрина с функционально замещенными аза- и/или диаза- циклогексанами, а также разработка экспериментальной методики, способной определять ориентацию и динамику инкапсулированных и макроциклических молекул физико-химическими методами анализа.

Актуальность проекта: Супрамолекулярная химия уходит в прикладную химию, так как на ее основе получено и разработано множество веществ, нашедших практическое применение в различных направлениях современной технологии в медицине и ветеринарии, в сельском хозяйстве, биотехнологии и экологии и других отраслей промышленности. Обнаружена способность циклодекстринов (ЦД) изменять физические и химические свойства гостей, что позволяет улучшать прикладные свойства образующих комплекс веществ. Достигаются такие позитивные эффекты, как увеличение растворимости в воде неполярных субстанций (10–100 раз); уменьшение летучести легко испаряющихся органических жидкостей; увеличение стабильности ингредиентов к воздействию кислорода, воздуха, света, температуры; пролонгирование действия активного начала, устранение или снижение побочных эффектов компонентов, таких как неприятный запах или вкус и многое другое.

НИР посвящена одному из наиболее перспективных и интенсивно развивающихся направлений современной супрамолекулярной химии - получению удобных для применения новых наноструктурированных и микрокапсулированных лекарственных форм некоторых биологически активных функционально замещенных аза- и/или диаза- циклогексанов

Закономерности комплексообразования β-циклодекстрина с функционально замещёнными аза- и диаза-циклогексанами. Методами ЯМР установлены достоверные признаки образования комплексов между β-CD и производными аза- и диаза-циклогексана. Для системы PPEP–β-CD зарегистрированы характерные изменения химических сдвигов протонов H-3 (Δδ = −0.04 м.д.), H-5 (Δδ = −0.02 м.д.) и метиленовых протонов H-7, H-8, H-10 (Δδ = −0.05–0.07 м.д.), а также смещения сигналов 13C C-4 (+0.03 м.д.) и C-13 карбонильной группы (+0.06 м.д.), что свидетельствует о вовлечении соответствующих фрагментов в супрамолекулярное взаимодействие. Стехиометрия комплекса установлена как 1:1.

Формирование устойчивых супрамолекулярных ансамблей diPhCHPPo-FPhPhos–β-CD. Для данной системы зафиксированы стабильные комплексы «гость–хозяин». Изменения химических сдвигов ароматических протонов H-26–H-28 (Δδ = 0.03–0.17 м.д.) и протонов β-CD H-3, H-5 (сдвиги на 0.05 и 0.03 м.д. соответственно), а также смещение сигналов ароматических углеродов ^13C на 0.2–1.7 м.д. согласуются с инкапсуляцией ароматического фрагмента во внутреннюю полость β-CD.

Биологическая активность полученных комплексов. Комплекс БИВ-190 (производное пиразолопиридина с β-CD) демонстрировал выраженное восстановление лейкоцитарных и тромбоцитарных показателей крови до уровня интактных животных. У подопытных животных количество CD19⁺CD43⁺ клеток приближалось к контролю и превышало эффект метилурацила.

Общие закономерности комплексообразования. Наибольшие изменения химических сдвигов в ЯМР-спектрах зафиксированы для протонов H-3 и H-5 β-CD, ориентированных внутрь полости. Вовлечение ароматических и алифатических фрагментов молекул-«гостей» в супрамолекулярные взаимодействия подтверждается смещениями Δδ = 0.01–0.20 м.д. Для большинства систем характерна стехиометрия 1:1, однако в отдельных случаях (например, бензол–β-CD) зафиксированы комплексы 2:1. Сопоставление данных ЯМР и результатов молекулярного моделирования позволило верифицировать ориентацию молекул-«гостей» в полости β-CD.

Применение β-CD как универсального носителя упрощает технологию получения новых лекарственных форм и может быть адаптировано к существующим производственным линиям. Полученные комплексы обладают активностью, превосходящей традиционные местные анестетики (лидокаин, новокаин, тримекаин), при меньшей токсичности. Это обеспечивает потенциал для вывода на рынок инновационных препаратов с улучшенным профилем эффективности и безопасности.

Наличие экспериментальных данных ЯМР, которые последовательно показывают воздействие «гостя» на протонные сигналы H-3 и H-5 β-CD — это стандартный и обязательный признак инкапсуляции. Приведённые сдвиги (даже небольшие: 0.01–0.20 м.д.) согласуются с вовлечением в полость и выглядят правдоподобно. Описаны несколько систем (разные типы гостей: алифатические, ароматические), что даёт силу общим выводам о закономерностях. Указана стехиометрия 1:1 для большинства систем и отдельные случаи 2:1.

Биологические данные по комплексу БИВ-190 - перспективны: наблюдается восстановление лейкоцитарных/тромбоцитарных показателей и специфическое влияние на субпопуляции CD19⁺CD43⁺, что превышает эффект метилурацила.

НИР выполняется в коллаборации с Южно-Казахстанской медицинской академией, Кокшетаузским государственным университетом им.Ш.Уалиханова, Казахским национальным университетом им.аль-Фараби (факультет биологии и биотехнологии), Казахским национальным медицинским университетом им.С.Д.Асфендиярова, Кубанским государственным университетом (РФ).

 

ОПУБЛИКОВАНО:

Статьи в рецензируемых зарубежных изданиях:

  • Kemelbekov, U.; Volynkin, V.; Zhumakova, S.; Orynbassarova, K.; Papezhuk, M.; Yu, V. Comparative Analysis of the Structure and Pharmacological Properties of Some Piperidines and Host–Guest Complexes of β-Cyclodextrin.// 2024, 29, 1098. https://doi.org/10.3390/molecules29051098(Scopus – Q 1, Percentile 73%)
  • Satbayeva E.M., Khaiitova М.D., Zhumakova S.S., Kemelbekov U.S., Tursunkhodzhaeva F.M., Azamatov A.A., Tursymbek Sh.N., Sabirov, V.Kh., Nurgozhin T.S., Yu V.K., Seilkhanov T.M. Experimental study of local anesthetic and antiarrhythmic activities of Fluorinated Ethynylpiperidine Derivatives. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. – 2024. – 57: e13429. https://doi.org/10.1590/1414-431X2024e13429 (Scopus 84 %).
  • Symbat Zhumakova, Aliya Tokusheva, Tolganay Zharkynbek, Marina Balabekovа, Sulev Koks, Tulegen Seilkhanov, Valery Dembitsky, Alexey Zazybin, Murat Aydemir, Ulan Kemelbekov, Gulgul Kairanbayeva, Valentina Yu. Enhancing Aseptic Inflammation Resolution with 1-(2-Ethoxyethyl)-4-(Pent-1-yn-1-yl)Piperidin-4-yl Propionate: A Novel β-Cyclodextrin Complex as a Therapeutic Agent // Molecules. – 2024 – 29. – 5135. https://doi.org/10.3390/molecules29215135 (WoS Q2, Scopus 83%).
  • Yu V., Balabekova M., Ten A., Zharkynbek T., Koks S., Alimova M., Koizhaiganova R., Mussilim M., Malmakova A., Seilkhanov T., et al. Targeted Restoration of T-Cell Subsets by a Fluorinated Piperazine Derivative β-Cyclodextrin Complex in Experimental Pulmonary Inflammation // Molecules. – 2025. – 30. – 2741. https://doi.org/10.3390/molecules30132741 (WoS Q2, Scopus 83%).
  • Balabekova Marina K., Kairanbayeva Gulgul K., Yu Valentina K., Ten Assel Yu., Tokusheva Aliya N., Musayev Abdugani T., Koks Sulev. The effect of MXF-19 on T-regulatory Lymphocytes of Rats Under Conditions of Aseptic Inflammation Caused by Metal-Induced Immunodepression // J. Med. Chem. Sci. – 2025. – 8(5). – p. 469–478. https://doi.org/10.26655/JMCHEMSCI.2025.5.6 (Scopus 59 %).

Статьи в рецензируемых отечественных изданиях, рекомендованных КОКНВО:

  • Тоғызбаева Н.Ә., Искакова Т.К., Сиханова Н.С., Қалдыбаева А.Б., Малмакова А.Е. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он О-бензоилоксимі β-циклодекстринмен комплексінің анальгетикалық белсенділігі// Қазақстанның химия журналы. - 2023. - № 4(84). - С. 5-16. DOI: https://doi.org/10.51580/2023-4.2710-1185.35
  • Василюк А. А., Козловский В. И., Ю В. К. Скрининг анальгетической активности ряда новых производных пиперидина с замещениями в 1-ом и 4-ом положениях// Вестник фармации №3 (101), 2023. С.73-81.
  • Мalika Khaiitova, Vasiliy Trubachev, Elmira Satbayeva, Valentina Yu, Talgat Nurgozhin, Edgaras Stankevičius, Yeskendir Gassanov, Zauresh Utelbayeva, Khaidar Tassibekov. The Local Anesthetic Activity of 4-(but-2-yn-1-yl)-containing Piperidine Derivatives in Experimental Animal Models // Fabad Journal of Pharmaceutical Sciences. – 2024. – 49. – 2. – Р. 465–480. https://doi.org/10.55262/fabadeczacilik.1417891 (Scopus percentile 23%)
  • Seilkhanov T.M., Ten A.Yu., Tassibekov Kh.S., Seilkhanov O.T., Zharkynbek T.Ye., Tursynova B.G., Yu V.K. Supramolecular cyclodextrin complexes of biologically active nitrogen heterocycles //Chem Bull Kaz Nat Univ. – 2024. – 3. – p. 22–33. https://doi.org/10.15328/cb1379
  • Kaldybayeva A.B., Yu V.K., Sergazy A.A., Seilkhanov T.M., Durap F., Aydemir M., Mukhamadiyev N.S. N-Benzylbispidine with methoxyphenethyl and imidazolepropyl pharmacophores: assessment of myelostimulating and growth-stimulating activity of novel derivatives β-CD complexes// Chemical Journal of Kazakhstan, 2025, Volume 4, Number 92(2025), 30-40 https://doi.org/10.51580/2025-4.2710-1185.48

 

Охранные документы:

  • Патент на изобретение № 36982 от 11.10.2024. Применение гидрохлорида 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-(2-фторбензоилокси)пиперидина в качестве антиаритмика// Жумакова С.С., Хайитова М.Д.,Тен А.Ю., Сатбаева Э.М., Тұрсымбек Ш.Н., Пралиев К.Д., Ю В.К., Нургожин Т. С.
  • Патент на изобретение РК № 37060 от 29.11.2024 Соединение 1-(2-этоксиэтил)-4-(пентин-1-ил)-4-[(3-фторбензоил)окси]-пиперидина в комплексе с β-циклодекстрином, обладающее миелостимулирующей активностью / Жумакова С.С., Соколенко А.С., Бактыбаева Л.К., Дәулет Г.Д., Пралиев К.Д., Ю В.К.
  • Патент на полезную модель № 8793 от 01.2024 β-циклодекстриновый комплекс диметил((2,5-диметоксифенил)(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил) фосфоната, обладающий ростстимулирующей активностью /Тен А.Ю., Ю В.К., Жарқынбек Т.Е.,Сейлханов Т.М., Мухамадиев Н.С., Мендибаева Г.Ж., Бисенбай Д.
  • Патент на полезную модель № 9673 от 11.10.2024 Применение соединения диметил((3,4-диметоксифенил)(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)фосфоната в комплексе с β-циклодекстрином в качестве миелостимулятора /Тен А.Ю., Тұрсынова Б.Ғ., Ю В.К., Бактыбаева Л.К., Соколенко А.С., Дәулет Г.Д.
  • Патент на полезную модель № 99743 от 01.11.2024 4-(2-(((Диметоксифосфорил)(3-фенокси-фенил)метил)амино)этил)-4-метилморфолин-4-ий йодид,обладающий антирадикальной активностью /Тен А.Ю., Жарқынбек Т.Е., Белянкова Е.О., Даулетбаков А.А., Ю В.К., Сейлханов Т.М.
  • Патент на полезную модель №11172 от 19.09.2025. Соединение О-пропионилоксима 3-(3-(1Н-имидазол-1-ил)-пропил)-7-бензил-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-она в комплексе с β-циклодекстрином, обладающее ростстимулирующей активностью / Қалдыбаева А.Б., Бегдаир С.С., Серғазы А., Ю В.К., Сейлханов Т.М., Мухамадиев Н.С., Мендибаева Г.Ж.
  • Патент на полезную модель №11173 от 19.09.2025. Соединение 3-бензил-7-(3-метоксифенэтил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в комплексе с β-циклодекстрином, обладающее ростстимулирующей активностью / Қалдыбаева А.Б., Серғазы А., Ю В.К., Сейлханов Т.М., Мухамадиев Н.С., Мендибаева Г.Ж.

Тезисы докладов на международных конференциях

  • Қалдыбаева А.Б., Малмакова А.Е., Неборак Е.В.; Ю В:К: Потенциал синтетических полиаминов при лечении раковых клеток // Мат. Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах» / Алматы, (12-13 октября 2023 г.) - С.24-26.
  • Ten A.Yu., Yu V.K., Kim Yu.Yu., Zharkynbek T.Y., Kystaubayeva N.U. Immobilization of oxyphosphonate on pectic substances // Мат. Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах» / Алматы, (12-13 октября 2023 г.) - С.36-37.
  • Үдербаева Г.Д., Тоғызбаева Н.Ә., Отегулова К., Малмакова А.Е. Қаңқасында азагетероциклді фрагменті бар қосылыстардың жоғары фармакалогиялық әсерлілігі // Мат. Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах» / Алматы, (12-13 октября 2023 г.) - С.121-122.
  • Жанибек А.Р., Жумакова С.С. Алкинилпиперидины - перспективные синтоны новых БАВ // «ХХТ в XXI веке» имени выдающихся химиков Л.П. Кулёва и Н.М. Кижнера, посвященной 100-летию со дня рождения профессора В.П. Лопатинского. 20-24 мая 2024 г. г. Томск). – С. 385–
  • Жумакова С.С., Козлова Т.А., Рамазанова А.А. Синтез фторбензоатов 4-(пентин-1-ил)пиперидин-4-олa // XXXIV Российская молодежная научная конференция с международным участием, посвященная 190-летию со дня рождения Д.И. Менделеева "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". – Екатеринбург, 23-26 апреля 2024 г. – С.
  • Серғазы А., Бегдаир С.С., Қалдыбаева А.Б., Малмакова А.Е., Ю В.К. 3-(1Н-Имидазол-1-ил)-пропан-1-амин негізіндегі жаңа биспидин туындыларының синтезі және құрылысы // «Фараби әлемі» студенттер мен жас ғалымдардың халықаралық ғылыми конференциясы. – Алматы, 04-06 сәуір 2024. – 266–268 б.
  • Нурболова А.К., Ю В.К., Калдыбаева А.Б. Синтез пиридинсодержащих карбамодитиоатов //Проблемы теоретической и экспериментальной химии. – Екатеринбург, 23–26 апреля 2024 г. – С. 384.
  • Малмакова А.Е., Ю В.К., Тоғызбаева Н.А., Отегулова К.Б. Азотты фосфонаттардың биобелсенділігі: медицинада қолдану перспективалары // "Химия ғылымы мен химиялық білім берудің заманауи аспектілері: теориясы және практикасы" ІІІ Халықаралық ғылыми-тәжірибелік конференция материалдары. – Алматы, 15-16 мамыр 2024. – 70–73 б.
  • Кемельбеков У.С., Жаркынбек Т.Е. Ю В.К. Изучение 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-гидроксипиперидина методом рентгеноструктурного анализа//Тезисы докладов XX Международной конференции «Спектроскопия координационных соединений». – Краснодар. – 2024 – С.70.
  • Куанышева М.М., Тен А.Ю., Ю В.К. Синтез новых аналогов куркумина на основе кетопиперидинов // Сборник материалов IX Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых “Химические проблемы современности”. – Донецк, 6-8 мая 2025 г. – С. 188–191.