«АЛКИЛ- И АРИЛСУЛЬФОХЛОРИРОВАНИЕ БЕТА-АМИНОПРОПИОАМИДОКСИМОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ КЛАССИЧЕСКОЙ И «ЗЕЛЕНОЙ ХИМИИ»; C ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МЕТОДОВ КЛАССИЧЕСКОЙ И «ЗЕЛЕНОЙ» ХИМИИ; БИОЛОГИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ ПРОДУКТОВ » (ИРН AP14870011)

КАЮКОВА ЛЮДМИЛА

Руководитель проекта, г.н.с. ИХН им. А.Б. Бектурова, д.х.н., проф.

ВОЛОГЖАНИНА АННА

С.н.с. лаборатории РСА «ФГБУН ИНЭОС РАН им. А.Н. Несмеянова»

Узакова Асем

Н.с. ИХН им. А.Б. Бектурова,  доктор Ph

БАЙТУРСЫНОВА ГУЛЬНУР

Н.с. ИХН им. А.Б. Бектурова, доктор Ph

ЕРГАЛИЕВА ЭЛЬМИРА

М.н.с. ИХН им. А.Б. Бектурова, докторант PhD

ДЮСЕНАЛИ АЙДАНА

М.н.с. ИХН им. А.Б. Бектурова, докторант PhD

АЗАМАТ ЕРЛАНУЛЫ

Инженер ИХН им. А.Б. Бектурова, магистрант

СВЕТЛАНА НАЧИНКИНА

Гл. экономист ИХН им. А.Б. Бектурова

СЕЙТБЕКОВ КАЙРАТ

Руководитель отдела закупок ИХН им. А.Б. Бектурова

ШУЛЬГАУ ЗАРИНА

Зав. лаб. токсикологии и фармакологии РГП «Национальный центр биотехнологии», к.м.н.

ШЫНГЫС СЕРГАЗЫ

С.н.с. лаб. токсикологии и фармакологии РГП «Национальный центр биотехнологии», PhD

Научный руководитель: главный научный сотрудник, доктор химических наук, профессор Каюкова Людмила Александровна.

Профиль в наукометрических базах: Индексы Хирша: Web of Science  h = 6, Scopus  h = 6; Scopus Author ID: 57203329101; Web of Science Researcher ID: AAM-9057-2020; ORCID: 0000-0002-1900-1228.

Образование:  Ленинградский государственный университет, Химический факультет, Кафедра физической органической химии.

Научная степень:  Доктор химических наук (АО «ИХН им. А.Б. Бектурова»,  Алматы, 2005 г.). Ученое звание: Профессор  (АО «ИХН им. А.Б. Бектурова», Алматы, 2006 г.).

Cрок выполнения: 18.10.2022‒31.12.2024.

Идея проекта:   В проекте предлагается выполнить сравнение процессов алкил- и арилсульфохлорирования  β-аминопропиоамидоксимов для оценки конкурентного образования  продуктов реакций по атому кислорода амидоксимной группы и алкил-, арилсульфонатов  спиропиразолиновых производных, а также других возможных продуктов.

Предполагается, что при алкилсульфохлорировании образование сульфонатов спиропиразолинов менее вероятно, чем при арилсульфохлорировании, поскольку в последнем случае сульфонатный анион стабилизирован электроноакцепторным действием замещенного фенильного кольца и основными должны быть продукты алкилсульфохлорирования по атому кислорода амидоксимной группы.

Актуальность: Проект направлен на решение актуальных задач научно-технического и социально-экономического развития Республики Казахстан, поскольку ставит своей целью синтез новых потенциально биологически активных и безопасных медицинских препаратов, более эффективных, чем применяемые на практике.

Цель проекта: Использовать методы синтеза классической и «зеленой» химии при алкил(арил)сульфохлорировании β-аминопропиоамидоксимов и оценить конкурентное образование  О-сульфопроизводных,  спиропиразолиниевых алкил(арил)сульфонатов, а также других возможных продуктов. Выполнить определение строения и in vitro биологической активности новых сульфопроизводных β-аминопропиоамидоксимов (антирадикальная,  противодиабетическая, антимикробная, цитопротекторная).  

Ожидаемые результаты: Результаты выполнения проекта должны повысить научно-технический потенциал и конкурентоспособность научных организаций и их коллективов ученых. Проект направлен на восполнение недостатка практических результатов и уточнение  расходящихся данных по сульфохлорированию амидоксимов, что ограничивает синтетическое использование этой реакции и на получение сведений о предполагаемых ценных биологических свойствах новых продуктов.

Повышение уровня кадрового потенциала будет одним из результатов выполнения проекта, поскольку в проекте участвуют молодые ученые: магистранты и докторанты PhD, доктора PhD которые, выполняя задачи проекта, будут повышать свой исследовательский уровень.

Достигнутые результаты:

В 2022 г. методами многокомпонентных реакций конденсации на подложках при термической и  ультразвуковой активации синтезированы N-замещенные β-аминопропиоамидоксимы.

N-метил-β-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксим. получен в последовательности: (a) при взаимодействии пиперидина с 3-хлорпропанолом в ацетоне в присутствии поташа и йодистого калия выделен 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-ол. (б) β-(Пиперидин-1-ил)пропан-1-ол окислен до 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-аля воздействием йодистого калия и йода в воде в присутствии поташа при УЗ активации и использован без очистки на следующей стадии;  (в) К раствору технического 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-аля в этаноле добавили раствор этилата натрия и  затем при перемешивании гидрохлорид гидроксиламина. Отфильтровали осадок NaCl, растворитель отогнали, остаток использовали для синтеза гидроксимоил хлорида. (г) К полученному техническому оксиму 3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-аля в растворе ДМФА добавили раствор   хлорсукцинимида; после завершения реакции реакционную смесь  наполовину разбавили водой, экстрагировали хлористым метиленом,  растворитель отогнали, остаток использовали на стадии получения N-метиламина амидоксима. (д)  К раствору оксима 3-(пиперидин-1-ил)пропаноил хлорида в этаноле добавили раствор метиламина в этаноле. После завершения реакции растворитель отогнали, остаток растворили в CH₂Cl₂, промыли водой, 1 н. водным раствором NaOH, насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным MgSO₄, растворитель отогнали при пониженном давлении. Продукт перекристаллизовали из изопропанола. Получили 58% N-Me-β-(пиперидин-1-ил)пропиоамидоксима с т.пл. 98 ℃ и R_f  0,54. Синтез N-Ph-β-(пиперидин-1-ил)пропио-амидоксима выполнен аналогично.

В 2023 г. Проведено алкилсульфохлорирование β-аминопропиоамидоксимов (β-аминогруппа: 4-фенилпиперазин,  бензимидазол). В качестве алкилсульфохлоридов взят  ряд сульфохлоридов с алкильными заместитетями: метил, пропил, изо-пропил, бутил. Алкилсульфохлорирование проводилось в хлороформе; в качестве осонования использовался трибутиламин.

После проведения реакции из реакции с выходами > 50% были выделены кристаллические продукты, которые после перекристаллизации были отправлены на съемку спектров ЯМР (г. Москва, АО “Хитлаб”) и на рентгеноструктурный анализ (г. Москва, ИНЭОС РАН им. А.Н. Несмеянова).  По аналогии с арилсульфохлорированием предполагалось, что для β-(Ph-пиперазин-1-ил)пропиоамидоксима могут быть выделены алкилсульфохлориды 2-аминоспиропиразолиламмония, а для β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима должны быть получены О-алкилсульфонаты β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима; После съемки спектров ЯМР оказалось, что  в спектрах образцов с шифрами MS-4, PS-4, i-PS-4, BS-4 и MS-5, PS-5, i-PS-5, BS-5 отсутствуют сигналы алкильных групп.

Подробную картину о строении продуктов выделенных алкилсульфохлорирования получили из данных РСА. После съемки спектров ЯМР оказалось, что  в спектрах образцов с шифрами MS-4, PS-4, i-PS-4, BS-4 и MS-5, PS-5, i-PS-5, BS-5 отсутствуют сигналы алкильных групп. Установлено, что целевое соединение лишь одно из них, тогда как остальные являются кристаллами исходного пропиоамидоксима или его гидрохлорида. Вместе с тем, полученные данные расширяют информацию о молекулярном и кристаллическом строении пропиоамидоксимов и их гомологов. В частности, установлено, что протонирование соединений происходит по атому азота гетероцикла, а строение водородно-связанных ассоциатов предполагает высокую склонность группы C=N–OH к участию в двух водородных связях одновременно: как акцептор по атому азота и как донор по гидроксогруппе. Действительно, в структуре реализуются две из трех теоретически возможных связей, однако это не две связи N–H…A, а одна связь N–H…N и одна O–H…N (рис. 4). При этом в качестве акцептора участвуют только один атом азота гетероцикла, и атом азота аминогруппы амидоксима.

Объяснение полученным данным, очевидно, заключается в том, что Bu₃N, используемый в реакции для связывания выделяющегося HСl, из-за конкурентных отношений с нуклеофильными центрами амидоксима связывает алкилсульфогруппу сульфохлорида в алкилсульфонатную соль, а амидокксим выделяется из реакции непрореагировавшим:

Мы пересмотрели схему реакции алкилсульфохлорирования β-аминопропиоамидоксимов и решили проводить ее без основания, поскольку в молекуле субстрата имеется центр связывания HCl ‒ атом азота β-аминогруппы.

Взаимодействие β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима (1) с алкилсульфохлоридами было выполнено в воде при комнатной температуре. Было решено заменить хлороформ на воду, поскольку исходный амидоксим плохо растворяется в хлорофоме. В результате по физико-химическим данным с выходами 40‒85% получены гидрохлориды продуктов алкилсульфохлорирования 2‒5.

Схема – Получение продуктов алкилсульфохлорирования β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксимов (2‒6).

Признаком прохождения реакции алкилсульфохлорирования является наличие асимм. и симм. полос валентных колебаний сульфогруппы при ν 1347‒1361 cм^-1 и ν 1160‒1194 cм^-1, широкой полосы аммониевой связи N(+)-H в районе 2700 см^-1.

Продукты алкилсульфохлорирования 2‒4 представляют собой карамелеобразную массу, для которой невозможно определить температуру плавления; только соединение 5 ‒ гидрохлорид О-бутилсульфоната  β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима является кристаллическим веществом. О-Алкилсульфохлориды в настоящее время охарактеризованы физико-химическими данными, ИК-, ПМР и частично ¹³С ЯМР спектрами. 

Кристаллический гидрохлорид 5 действием водного раствора K₂CO₃ переведен в основание ‒ О-бутилсульфонат  β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима (6). Его ИК-спектр соответствует принятой структуре. Так, при ν 1348 и 1160 см^-1, соответтсвенно,  имеются полосы асимм. и симм. валентных колебаний сульфогруппы. В области ν 2700 см^-1 отсутствует полоса валентных колебаний аммонийной связи N(+)-H.

В спектрах ПМР продуктов алкилсульфохлорирования 2‒6 имеются сигналы протонов, отвечающих структуре продуктов О-алкилсульфохлорирования β-(бензимидазол-1-ил)пропиоамидоксима.

Работа продолжается. В Национальном центре биотехнологии РК при in vitro cкрининге  выявлены противомикробные свойства синтезированных соединений и, кроме того, синтезированные продукты алкилсульфохлорирования β-аминопропиоамидоксимов проходят запланированный биологический скрининг.  

Публикации:

Cтатьи:

1. Kayukova L., Vologzhanina A., Dorovatovskii P., Yergaliyeva E., Uzakova A., Duisenali A. N-N(+) Bond-forming intramolecular cyclization of O-tosyloxy β-aminopropioamidoximes and ion exchange reaction for the synthesis of 2-aminospiropyrazolilammonium chlorides and hexafluorophosphates. // International Journal of Molecular Sciences (Biochemistry & Molecular Biology, IF 6,208, Q1) (ISSN 1422-0067). Int. J. Mol. Sci. ‒ 2023. ‒ Vol. 24, 11315 (16 p.) DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms241411315
2. Kayukova L., Vologzhanina A. New 2-Aminospiropyrazolinium Salts as Candidates for Search of Practically Useful Properties in the Topical Research Areas Related to Ionic Liquids. Molecules. ‒ 2023. ‒ 28. ‒ 32 p.  Manuscript ID: molecules-2730179.

Тезисы:

3. Каюкова Л.А.,  Вологжанина А.В.,  Ергалиева Э.М.,  Узакова А.Б.,  Жанбырбай   С.Б.  Синтез        хлоридов и гексафторфосфатов      2-амино-1,5-диазаспиро[4.5]дец-1-ен-5-аммониумов. ‒ Труды международной научно-практической конференции  «Актуальные направления развития науки и образования в области естествознания».  НАО «Казахский национальный женский педагогический университет», г. Алматы, Казахстан. 25 ноября 2022 г. ‒ С. 66‒69.
4. Kayukova L., Yergaliyeva E., Uzakova A., Akhelova A., Dyusembaeva G., Pichkhadze G., Bіsmilda V., Shulgau Z., Gulyaev A., Sergazy Sh. Reactivity and biological activity of β-aminopropioamidoximes drug-like derivatives. //  19^th Panhellenic Symposium on Medicinal Chemistry https://helmedchem2023.gr/abstracts-book/ (Oral presentation).
5. Yergaliyeva E., Kayukova L., Vologzhanina A., Gubenko M. DFT studies of the β-aminopropioamidoximesarylsulfochlorination products. // 19^thPanhellenic Symposium on Medicinal Chemistry https://helmedchem2023.gr/abstracts-book/(Flash posters).
6. Каюкова Л.А., Вологжанина А.В., Байтурсынова Г.П., Ергалиева Э.М., Шульгау З.Т. Линейные и перегруппированные продукты нитробензолсульфохлорирования β-аминопропиоамидоксимов, обладающие противодиабетической активностью. Материалы Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах», АО «Институт химических наук им. А.Б. Бектурова». ‒ 2023. ‒ С. 70‒73.

Охранные документы:

7. Решение о выдаче патента на полезную модель РК по заявке от 22.11.2023. Гидрохлорид  О-пара-толуоил-(β-морфолин-1-ил)пропиоамидоксима в качестве соединения с бактерицидной активностью против туберкулеза бычьего вида  M.  bovis / Каюкова Л.А., Узакова А.Б., Ерланұлы А., Тургенбаев К. А., Борсынбаева А.М., Есеналиева А.Б.