Научный проект по грантовому финансированию: «Исследование закономерностей комплексообразования β-циклодекстрина с функционально замещенными аза- и/или диаза- циклогексанами» (2023-2025 гг.) (AP19675500)

Научный проект по грантовому финансированию: «Исследование закономерностей комплексообразования β-циклодекстрина с функционально замещенными аза- и/или диаза- циклогексанами» (2023-2025 гг.) (AP19675500)

Приоритет: 10. Научные исследования в области естественных наук.

Подприоритет: 10.3 Фундаментальные и прикладные исследования в области химии. Фундаментальные исследования.

Сроки реализации: 03 августа 2023 г. – 31 декабря 2025 г.

Научный руководитель проекта: доктор химических наук, профессор Ю Валентина Константиновна

Объекты исследования: наноструктурированные комплексы включения β-циклодекстрина с аза- и диаза- циклогексанами

Цель НИР проекта: исследование закономерностей комплексообразования β-циклодекстрина с функционально замещенными аза- и/или диаза- циклогексанами, а также разработка экспериментальной методики, способной определять ориентацию и динамику инкапсулированных и макроциклических молекул физико-химическими методами анализа.

Актуальность проекта: Супрамолекулярная химия уходит в прикладную химию, так как на ее основе получено и разработано множество веществ, нашедших практическое применение в различных направлениях современной технологии отраслей промышленности. Обнаружена способность циклодекстринов (ЦД) изменять физические и химические свойства гостей, что позволяет улучшать прикладные свойства образующих комплекс веществ. Достигаются такие позитивные эффекты, как увеличение растворимости в воде неполярных субстанций (10–100 раз); уменьшение летучести легко испаряющихся органических жидкостей; увеличение стабильности ингредиентов к воздействию кислорода, воздуха, света, температуры; пролонгирование действия активного начала, устранение или снижение побочных эффектов компонентов, таких как неприятный запах или вкус и многое другое. Благодаря перечисленным особенностям сферы применения ЦД постоянно расширяются. ЦД и комплексы на их основе находят применение в самых разнообразных областях народного хозяйства: в пищевой промышленности, в медицине и ветеринарии, в парфюмерии и косметологии, в сельском хозяйстве, биотехнологии и экологии, в области химических и других технологий, в нефтедобыче.

Для практической реализации инкапсулирования биологически активных молекул во внутреннюю гидрофобную полость требуется развитие существующих экспериментальных методик и характеризации сложных систем как гость-хозяин. Для корректного описания динамики инкапсулированных биологически активных молекул и их взаимодействия с макроциклическими молекулами необходимо: (а) привлечение нескольких взаимодополняющих экспериментальных методов; (б) усложнение структуры молекул гостей, изучение их структурных и химических особенностей реальных инкапсулированных молекул.

Возможность обратимого инкапсулирования биологически активных молекул внутри макроциклических молекул активно исследуется в последние годы. Трудно переоценить перспективы этого направления для фундаментальной науки. Основное внимание исследователей привлекает как нанотранспортер β-циклодекстрин (β-ЦД).

Представленная НИР посвящена одному из наиболее перспективных и интенсивно развивающихся направлений современной супрамолекулярной химии - получению удобных для применения новых наноструктурированных и микрокапсулированных лекарственных форм некоторых биологически активных функционально замещенных аза- и/или диаза- циклогексанов

2023

1.1 Научно-техническое сопровождение НИР проекта: литературный поиск в области супрамолекулярной химии циклодекстриновых комплексов биологически активных азотистых гетероциклов

Проведен анализ научной и научно-технической литературы по супрамолекулярной химии циклодекстриновых комплексов биологически активных азотистых гетероциклов (пиперидины, пиперазины, морфолины, пиридины и др.). Осуществлен поиск по методам получения комплексов включения циклодекстринов с азотистыми гетероциклическими соединениями в виде монокристаллов и методам физико-химического анализа монокристаллических комплексов включения циклодекстринов с азотистыми гетероциклическими соединениями. Проведен предиктивный анализ и расчет in silico возможных мишеней, параметров ADME (всасывание, распределение, метаболизм, выведение) и соответствия критериям биодоступности для исследуемых соединений.

1.2 Разработка оптимальных условий алкилирования 1-бензгидрилпиперазина, выделения и очистки целевых феноксиалкиловых эфиров

Осуществлено алкилирование 1-бензгидрилпиперазина феноксиэтил-, феноксипропил- и феноксибутил- бромидами в условиях каталитического инициирования. Проведен подбор катализаторов и оптимальных условий (время, температура, растворитель/сухая среда). Синтез проходил при комнатной температуре около 14 ч, ацетонитрил применялся как растворитель, а в качестве катализатора использовался гидроксид калия. Феноксиалкиловый эфир дифенилметилпиперазина отделяли от примесей с помощью колоночной хроматографии. Неподвижная фаза-оксид алюминия, элюент- гексан:хлороформ в соотношении 1:1. Продукты получены в виде белых кристаллов. Феноксиэтильный эфир очищен перекристаллизацией из гексана и высушен в вакууме. Подбор растворителей показал, что наиболее подходящим растворителем для выделения и очистки продуктов реакции является гексан. Оказалось, что в условиях МВ-инициирования алкилирование пиперазина феноксиэтил-, феноксипропил- и феноксибутил- бромидами протекает в течение 2-15 мин в сухих условиях (окись алюминия). Получены феноксиалкиловые тиоэфиры азагетероцикла с выходом 25-72% в виде вязких маслообразных продуктов.

1.3 Синтез КВ β-СД с феноксиалкиловыми эфирами 1-бензгидрилпиперазина - разработка оптимальных условий получения кристаллических КВ

Бета-циклодекстрин (β-ЦД) является высокополярным и обладает наименьшей среди циклодекстринов растворимостью в воде и практически нерастворим в ацетоне и гексане. Феноксиалкилпроизводные бензгидрилпиперазина хорошо растворимы в хлороформе, гексане, бензоле и при нагревании в этаноле. Применение органических растворителей нежелательно для получения комплексов включения, если планируется его применение в медицинских целях. Нами использован этиловый спирт и дистилированная вода для получения КВ β-ЦД с феноксиалкилпроизводными бензгидрилпиперазина. Для получения комплекса 0,00017 моль β-ЦД растворяют в 3 мл дистиллированной воды при 50-60°С, а каждое феноксиалкилпроизводное бензгидрилпиперазина по 0,00017 моль в этиловом спирте в 2,5 мл этанола при нагревании. Затем в отдельных виалках смешивают при 50-60°С по 0,25 мл этанольного раствора феноксиалкилпроизводного бензгидрилпиперазина и водного раствора β-ЦД, в результате получается белый мутный раствор, от мутности избавляются добавлением нагреготого этанола до получения прозрачного раствора.

Проведено фармакологическое исследование проводниковой и терминальной анестезии, острой токсичности комплекса включения MEP с β-циклодекстирином. Выполнен виртуальный скриннинг и сравнительный анализ фармакологической активности по ряду полученных производных пиперидина с выявлением связи между структурой и свойствами ранее исследованных соединений.

1.4 Установление пространственной структуры и конформационных особенностей феноксиалкиловых эфиров 1-бензгидрилпиперазина и их КВ с β-СД компланарным применением физико-химических методов анализа

В спектрах 1Н феноксипропилового и феноксибутилового эфиров 1-бензгидрилпиперазина проявляются сигналы атомов водорода пиперазина при δ(Н1,4)=2,38-2,46 м.д., δ(Н2,3)=2,45-2,55 м.д. Протоны двух фенильных радикалов при СH-группе H8,13, H6,10,11,15 и H7,9,12,14 резонируют в диапазоне 7,14-7,43 м.д., в то время как сигнал в виде синглета при 4,20 и 4,24 м.д. отвечает метиновому протону Н5. Метиленовые группы феноксиалкильного заместителя дают сильнопольные мультиплетные сигналы в области δ(H17)=1,97 м.д. (пропил) и δ(H17)=1,67 м.д., δ(H18)=1,73 м.д. (бутил). Подобное расщепление сигнала обусловлено влиянием двух соседних СН2-групп, которые, в свою очередь, резонируют в виде триплетов при 3,94 м.д. (H19 бутил) и 4,01 м.д. (H18 спропил), для H16 сигнал регистрируется в области 2,40 и 2,52 м.д.

м- и о- Изомеры синтезированы фторбензоилированием 1-(2-этоксиэтил-4-этинилпиперидин-4-ола при соотношении реагентов 1:1 без растворителя и действии на смесь ультразвука в течение 10 мин с выходом 81,6 % и 87,8 % соответственно, тогда как их выход при получении в диоксане составил 47% и 56 %. Строение 1-(2-этоксиэтил)-4-этинил-4-(м-фторбензоилокси)пиперидина и его гидрохлорида установлено рентгеноструктурным исследованием. Координаты атомов и другие параметры структур LAS-286 base and LAS-286 депонированы в Кембриджском банке структурных данных (CCDC 2297241 (LAS-286 base) и 2297243 (LAS-286), Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в браузере должен быть включен Javascript. или http://www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.

ОПУБЛИКОВАНО:

Статьи в рецензируемых отечественных изданиях, рекомендованных КОКСНВО:

  1. Тоғызбаева Н.Ә., Искакова Т.К., Сиханова Н.С., Қалдыбаева А.Б., Малмакова А.Е. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонан-9-он О-бензоилоксимі β-циклодекстринмен комплексінің анальгетикалық белсенділігі// Қазақстанның химия журналы. - 2023. - № 4(84). - С. 5-16. DOI: https://doi.org/10.51580/2023-4.2710-1185.35 

Тезисы докладов на международных конференциях

  1. Қалдыбаева А.Б., Малмакова А.Е., Неборак Е.В.; Ю В:К: Потенциал синтетических полиаминов при лечении раковых клеток // Материалы Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах» / г. Алматы, (12-13 октября 2023 г.) - С.24-26.

  2. Ten A.Yu., Yu V.K., Kim Yu.Yu., Zharkynbek T.Y., Kystaubayeva N.U. Immobilization of oxyphosphonate on pectic substances // Материалы Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах» / г. Алматы, (12-13 октября 2023 г.) - С.36-37.

  3. Үдербаева Г.Д., Тоғызбаева Н.Ә., Отегулова К., Малмакова А.Е. Қаңқасында азагетероциклді фрагменті бар қосылыстардың жоғары фармакалогиялық әсерлілігі // Материалы Казахско-Узбекского Симпозиума «Современные проблемы науки о полимерах» / г. Алматы, (12-13 октября 2023 г.) - С.121-122.

ПОДАНО:

Статьи в рецензируемых зарубежных и (или) отечественных изданиях:

  1. Khaiitova, Malika; Zhumakova, Symbat; Satbayeva, Elmira; Kemelbekov, Ulan; Tursunkhodzhaeva, Firuza; Azamatov, Azizbek; Tursymbek, Shynggys; Sabirov, Vahobjon; Nurgozhin, Talgat; Yu, Valentina. Experimental study of local anesthetic and antiarrhythmic activities of Fluorinated Ethynylpiperidine Derivatives // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. – 2023 (22 Oct. 2023 submitted) (Scopus – Q 1, Percentile 84%).

Патенты на изобретение:

  1. Заявка на патент на изобретение РК № 2023/0713.1 от 26.10.2023 г. Соединение 1-(2-этоксиэтил)-4-(пентин-1-ил)-4-[(3-фторбензоил)окси]пиперидина в комплексе с β-циклодекстрином, обладающее миелостимулирующей активностью / Жумакова С.С., Соколенко А.С., Бактыбаева Л.К., Дәулет Г.Д., Пралиев К.Д., Ю В.К.

Патенты на полезную модель:

  1. Заявка на патент РК на полезную модель № 2023/1065.2. β-циклодекстриновый комплекс диметил((2,5-диметоксифенил)(4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил) фосфоната, обладающий ростстимулирующей активностью / Тен А.Ю., Ю В.К., Жарқынбек Т.Е., Сейлханов Т.М., Мухамадиев Н.С., Мендибаева Г.Ж., Бисенбай Д.